慢性粒细胞性白血病

【概述】

慢粒是一种骨髓增殖性疾病，其特点是粒系(包括已成熟的和幼稚阶段的粒细胞)产生过多。在疾病早期，这些细胞尚具有分化的能力，且骨髓功能是正常的。本病常于数年内保持稳定，最后转变为恶性程度更高的疾病。本病患者以年龄在30～40岁间居多，20岁以下者罕见。

【诊断】

1．临床表现症状：起病缓慢，早期可以没有任何症状，最早出现的自觉症状往往是乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。脾肿大可引起左季肋部或左上腹沉重不适、食后饱胀的感觉。由于症状进展缓慢，就医时往往离起病已有数月之久。较少见的症状有背痛或四肢痛，因脾脏梗塞而觉左上腹或左下胸剧痛。晚期当血小板减少时皮肤、齿龈易出血，女性可有月经过多。白细胞过多的病人，有时可发现由于白细胞在血管内“阻滞”或栓塞而诱发的症状，如视力模糊、呼吸窘迫以及阴茎异常勃起等。在这些病例中，其白细胞计数常远远高于500×109/L。体征，最突出的体征是脾肿大，一般病人初次就诊时常常已达脐平面以下，坚实、无压痛，但如有新近发生的脾梗塞则有明显的局部压痛，并可以听到摩擦音。慢粒有贫血和脾肿大时，须与肝硬化、血吸虫病、何杰金氏病相鉴别。肝脏亦常有中度肿大，但不如脾肿大显著。皮肤及粘膜中度苍白。浅表淋巴结多不肿大。胸骨下部常有轻至中度压痛。晚期可出现皮肤和粘膜瘀点。眼底可出现静脉充血和白心的疲点。眼眶、头颅以及乳房和其他软组织可出现无痛性肿块(绿色瘤)。

2．实验室检查

血象：白细胞计数高在100×109/L以上，血片中大多为中性杆状核和晚幼粒细胞，其余为分叶核、中幼粒、早幼粒和少数原始粒细胞。嗜酸性及嗜碱性粒细胞亦增多。早期血红蛋白及红细胞轻度减少，血小板正常或增加，晚期红细胞和血小板减少。在血象方面须与类白血病反应相鉴别。

骨髓象：骨髓呈增生明显至极度活跃，细胞分类与周围血相似，骨髓片中，可见到各期粒细胞，其中以中、晚幼粒为主，原粒细胞及早幼粒较正常增多，但一般不超过5％～10％，嗜酸和(或)嗜碱性粒细胞增多，红细胞系相对减少，粒：红约10～50：1，幼红细胞和巨核细胞早期常增多，晚期减少。90％患者成熟的中性粒细胞碱性磷酸酶活性明显降低。

染色体检查：Ph’染色体见于90％以上慢粒病人。Ph’染色体被认为是慢粒多能干细胞的肿瘤性标志，少数慢粒病人Ph’染色体为阴性，根据有无Ph’染色体可将慢粒为Ph’阳性和Ph’阴性两大类，前者预后优于后者。

血液生化：血清维生素B12浓度及维生素B12结合力显著增高为本病特点之一，增高的幅度与白细胞增多程度成正比。增高的原因是大量正常的和白血病性粒细胞产生了过多运输维生素B12的转钴蛋白I。血清尿酸浓度可以增高，尤其在化疗时。

【治疗措施】

1．治疗原则：对于慢粒的治疗不必操之过急，白细胞计数在100×109/L以下的患者不需立刻治疗、因为循环中主要是成熟的粒细胞，其体积较原始细胞小且具有较好的变形能力，白细胞计数在200×109/L以上者需采取积极治疗措施。当前以采用细胞毒药物作化疗为主。对于那些因白细胞极度增生而出现的症状，如有阴茎异常勃起、呼吸窘迫、视力模糊、心理变态等，则应在进行急性的白细胞除去术的基础上联用骨髓抑制剂进行治疗。 2．化学治疗：有效的药物有BUS(马利兰)、HU(羟基脲)、CTX、CLB、6－MP(6－巯基嘌呤)、MMC(丝裂霉素)。其中以BUS为首选药物，其次为HU。BUS是目前最有效的药物，缓解率在95％以上，服用方便为此药之优点。用法为2mg每日3次，一直用至白细胞降至14×109/L以下停用或间歇给药。一般规律是用药1～2周自觉症状好转，4～6周明显好转。当白细胞减至10×109/L时，减量至1～2mg/d，一直维持2～3个月。停药后，如白细胞波动在10～50×109/L间，可考虑小剂量维持1年以上。白细胞减少到5～10×109/L血小板在100×109/L以下，或者有慢粒急变倾向才应停药。马利兰的毒副作用主要是骨髓抑制，特别是血小板减少。个别病人虽用药量不大也会出现全血细胞减少，恢复较慢。长期服用此药可引起肺纤维化，皮肤色素沉着。类似慢性肾上腺皮质功能减退的症状，精液缺乏或停经。

HU开始剂量为每日3g，口服。用后白细胞数下降很快。当降至20×109/L左右时，将剂量减至一半；降至10×109/L时，将剂量再减少。维持剂量约每日0．5～1．0g。一般不完全停药，因停药后白细胞计数很快上升。此药优点是作用快；如果白细胞下降过多，停药后能很快上升；副作用少。缺点是需经常验血以指导治疗。另外，亦可联合α-IFN(α－干扰素)治疗慢粒。

方法，口服HU2．0～6．0g/d，同时皮下注射。α-IFV300万u，iv，每周3次，应用8～32周。当白细胞降至10×109/L，HU减少继续用1～2周，根据情况停用或用小剂量。HU维持量为0．5～1．0/d，有条件者可继续用。α-IFN300万u，iv，每周一次。用药期间每周查血常规2次，骨髓象每4周检查一次。

3．放射治疗：深部x线，用深部x线对全身和局部的肝脾区以及浸润部位照射。脾区照射开始剂量为50cGy，以后每日或隔日100～200cGy。白细胞降至20×109/L时停止。对化疗效果不佳或复发的可以用放疗，据报道，其疗效不低于BUS。核素32P治疗，仅用于对BUS及脾区放疗效果不佳者。32P剂量是根据白细胞增多程度而定，若白细胞总数＞50×109/L，32P的开始剂量为1～2.5mCi，静注。2周后再用1～1．5mCi，以后每隔2周给同样剂量1次，待白细胞降至20×109/L时停用。在缓解期间，每1～3个月观察1次，当白细胞＞25×l09/L时，可再给1～1．5mCi。

4.脾切除术：脾脏可能是慢粒急变的首发部位，切除脾脏可能延缓急变和延长患者存活期。切除脾脏的手术指征：①确诊为慢粒者；②对化疗反应良好；③65岁以下且无大手术禁忌症者。慢粒急变是手术的禁忌症。

5．骨髓移植：年龄在45～50岁在慢性期的病人，以亲兄弟姐妹HLA相同的异基因骨髓作移植。移植成功者，一般能获得长期的生存或治愈。

6.其他治疗：化疗前如果白细胞数在500×109/L以上，可先用血细胞分离机作白细胞除去术以迅速降低白细胞数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。化疗开始时，特别是用Hu治疗时，宜同时加用别嘌呤醇0．1g每日3次，以防止细胞破坏过多过速而引起尿酸肾症。

7．慢粒急变的治疗：慢粒急变的治疗比急性白血病的治疗困难，完全缓解仅10.7％，目前慢粒急变的治疗方案如下：Ara－c(环阿糖胞苷)100mg/m2·d，第1～14天；ADM(阿霉素)30mg/m2·d，第1～3天;VCR2mg，第1天；上述药物相继静脉输注。PDN40mg/m2·d，分次口服，第l～7天。

【预后】

未经治疗的患者的中数生存时间约为3．1年。无论化疗或放疗，初次治疗的效果却非常显著，症状、体征可完全消失，血象、骨髓象恢复正常或接近正常，在发生急变之前，体力的恢复和一般健康情况往往都很好。但是生命的延长不多，中数生存时间约3～4(范围l～10年)年，约15％可生存至5年或更长。Ph’染色体阴性的病人预后特别差。急变一旦发生后，大多于几周至几月内死亡。骨髓移植改变预后的情况前面已述。