影响光动力疗法的几个主要因素

影响光动力疗法的几个主要因素

光动力疗法（ Photodynamic Therapy , PDT ）是一种正在研究发展中的新型医疗技术，自 20 世纪 70 年代末开始进入临床研究以来，至今的 20 多年来，光动力疗法在恶性肿瘤和各种良性疾病的治疗中取得了令人瞩目的成就，在治疗肿瘤和一些良性疾病方面显示出了强大的威力 [1- 3] 。国内外研究最多的是在治疗肿瘤方面的应用，现在 PDT 治疗肿瘤已经得到了世界上许多国家的认可，是一种具有许多优点的肿瘤疗法 [4,5] 。

在治疗良性疾病方面也引起了大家的广泛重视，例如在我科开展了近十年的鲜红斑痣治疗的研究，已经取得了肯定的疗效 [6] 。同时，人们应用光动力疗法治疗年龄相关性黄斑变性病 [7] 、银屑病 [8] 、 PTCA 术后再狭窄 [9] 及类风湿性关节炎 [10] 等方面的研究也都取得了积极的进展。

一、 光动力疗法的机制

光动力疗法是一种光激发的化学疗法。光敏剂吸收光子的能量跃迁到激发态，受激发的光敏剂将能量传递给氧，产生一些氧化活性分子（ radical oxygen species, ROS ）。 ROS 通过氧化作用来攻击细胞结构。这种损伤可能是细胞膜或蛋白的氧化损伤。当氧化损伤的积累超过了一定的阈值时，细胞便开始死亡 [5] 。

有关 PDT 治疗的作用机制现在也不是完全清楚。就已知而言，可分为化学机制和生物机制两部份来讨论。

光动力治疗的化学机制主要包括Ⅰ型反应、Ⅱ型反应两种机制。

光敏剂在光照下，首先跃迁到短寿命的单重态，然后经系间窜跃到寿命较长的三重态。光敏作用通常是通过光敏剂的三重态进行的。Ⅰ型反应机制是光敏剂的三重态与底物发生电子转移或抽氢作用，产生底物和光敏剂的自由基或自由基离子，它们可进一步与周围的氧反应生成氧化物。Ⅱ型机制是光敏剂的三重态与基态分子氧发生能量传递产生单重态氧（ 1 O 2 ）。单重态氧是一种高反应活性的物质，它具有亲电性，能高效氧化生物分子。如和不饱和脂肪酸、蛋白质、核酸等反应 [11] 。

在光动力治疗中，这两种类型的反应可能同时出现，这两种机制贡献的相对大小取决于底物和光敏剂的特性和浓度，氧的浓度及光敏剂与底物间键合作用。光动力效应与氧密切相关，有许多证据表明，大多数光敏剂的光动力效果取决于单重态氧。也就是说，在大多数情况下Ⅱ型反应起主导作用 [12] 。然而，其他活性物质，如超氧阴离子自由基、羟基自由基等也参与了光动力损伤的某些过程 [13] 。

光动力治疗的生物机制是以其化学机制为基础的。研究表明，光动力治疗对肿瘤的作用主要体现在两个方面：一是对肿瘤细胞的直接杀伤作用；二是通过作用于肿瘤组织的微血管造成血管完全封闭，使肿瘤组织缺氧和营养枯竭，从而导致肿瘤坏死。两种作用中何种作用为主，依不同光敏剂而异 [14] 。对于 Photofrin 而言，第二种作用尤为重要。 Photofrin 在光动力治疗中，破坏肿瘤血管内皮细胞，释放出许多花生四烯酸类产物如血栓烷、前列腺素、白三烯 B4 等，导致血管收缩，血小板聚集及血栓形成，血管通透性，生物大分子及液体从血管中渗出直至肿瘤组织水肿。这几种因素的综合作用结果造成血管血流郁滞，血管完全闭合，导致肿瘤组织坏死 [15,16] 。

此外对光动力治疗生物机制的研究还表明，光动力治疗杀死肿瘤组织的能力还包括免疫系统的参与。初步的试验结果使有关专家确信，光动力作用使存活细胞产生新的抗原，能引起对于肿瘤的免疫反应。我们知道，恶性肿瘤使人致死的一个很重要的原因是它能转移病灶。如果用光动力治疗杀死原始肿瘤细胞 , 然后利用免疫系统控制其转移，就能够有效治愈癌症。对光动力治疗免疫机制的研究，同时也为利用自身免疫系统治疗癌症开辟了道路 [17,18] 。

再有用于光动力治疗的药物应该可以选择性地富集于肿瘤组织上。而研究发现，一般光敏剂有在超增殖细胞中优先聚集的特性。无论是在体还是离体实验都清楚的表明，新生细胞的细胞膜上表达大量的低密度脂蛋白受体（ LDL receptor ） , 肿瘤组织做为一种可以快速分裂的细胞，具有比静止细胞更多的接受低密度脂蛋白的受体 [14,19,20] 。而实际上一些亲脂性的光敏剂，易于附着在低密度脂蛋白上，因而就造成此类化合物在肿瘤组织上富积，从而直接杀伤肿瘤细胞。而亲水性的光敏剂则更多的通过白蛋白和血清蛋白的运输，聚集在肿瘤的间质和血管组织，破坏肿瘤的血管，切断肿瘤的氧和营养物质的供应，来达到杀伤肿瘤细胞的目的 [21-23] 。可以设想，一些良性病变组织的细胞增殖也很快，这给我们治疗良性疾病提供了有益的提示。

光动力发展至今，已经在许多国家得到认可， 1993 年加拿大批准 Photofrin-PDT 用于防治膀胱乳头癌 [1] 。 1996 年美国 FDA 批准光动力疗法用来治疗梗阻性食道肿瘤。 1997 年法国、荷兰批准光动力疗法用于晚期肺癌和食道癌，德国批准用于早期肺癌的治疗。日本批准光动力疗法用于早期的食道、肺、胃、宫颈癌的治疗 [24] 。

从光动力发展至今的二十余年的历史来看，应该说对于某些肿瘤、良性疾病中的鲜红癍痣、及年龄相关性黄斑变性病等疾病是确实有效的 [5-7] ，而且也得到了临床证实。但是，由于光动力疗法的研究还不是很深入，尤其是新型光敏剂的研究还比较滞后，所以光动力疗法的潜力还没有得到充分的发挥，有些时候疗效不是很确定、治疗时机及适应症的选择不容易掌握，这些都给人们带来了疑问。但是，光动力疗法还是一把治疗疾病的利器，我们不能对它要求过高，很多问题还有待进一步解决。

进入了二十一世纪，人们对光动力疗法的理解也会更加深入，而有关光动力疗法的应用前景也将更为广阔，但是光动力疗法也存在着不少问题。人们试图围绕着光动力疗法的三个基本要素来着手解决一些问题，所谓三个基本要素即光敏剂（ photosensitizer ）、光源 (light source) 、氧 (oxygen) [1,3] 。

二、 光敏剂

光敏剂是一种本身（或其代谢产物）能选择的浓集于要作用细胞的化学物质，它（或其代谢产物）在适当波长光的激发下能产生光动力效应而破坏靶细胞。光敏剂是 PDT 的核心物质。光动力疗法的提出、发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的。

早在本世纪初人们就发现了“血卟啉”的光毒效应， 50 年代， Schwartz 发现起光毒效应的不是血卟啉本身，而是其中的血卟啉寡聚混合物杂质，所以就提纯到了血卟啉衍生物（ HpD ）， 80 年代初又从 HpD 中分离出具有较强光生物活性的部分，并称其为光敏素Ⅱ（ photofrin Ⅱ）。 HpD 和光敏素Ⅱ都属于第一代光敏剂，也是目前为止仅有的在临床应用光敏剂。虽然在临床上取得了肯定的疗效，但仍有很多不足之处，如成分复杂、组成不定、皮肤光敏副作用大等缺点等。由于第一代光敏剂的以上不足，人们开始了第二代光敏剂的研究 [25] 。

在新型光敏剂的开发研制中需要注意的是光敏剂不但可以在疾病的治疗中发挥作用，同样在疾病的诊断中也有明显的优势。而且各种疾病又有各自的特点，对光敏剂的要求就会不同。例如诊断用药就要求光敏剂有良好的荧光特性，但同时最好不产生光动力效应。治疗肿瘤的用药则要求不但杀伤效应强，而且光漂白速率要慢，这样在整个治疗过程中能始终保持光敏剂的有效杀伤浓度 [26] 。我们在治疗鲜红斑痣的过程中却发现如果光敏剂的光漂白速率快则可能有利于减少表皮的光敏反应。这是因为鲜红斑痣是一种血管病变。表皮的光敏剂漂白完之后，血液中的光敏剂却源源不断的供给到血管内皮细胞。这样表皮的光敏剂浓度保持在一个较低的水平，而血管内皮细胞则能始终保持在适当的治疗浓度。从而提高了光敏剂的选择性 [27] 。同样，不同的疾病对光敏剂的其他参数的要求也不相同。随着光敏剂研究的发展，不同的临床用途要求不同的光敏剂与之相匹配。

在以往的光敏剂研制过程中，人们把更多的注意力放在了光敏剂吸收波长的红移上。随着光动力疗法的进一步研究，我们发现一味的追求光敏剂吸收波长的红移并不一定是所有光敏剂的终极取向。比如，我们在治疗鲜红斑痣的过程中就发现，如果治疗的波长太长，穿透深度太深，反而会引起真皮层的损伤，导致瘢痕形成。

同样评价一种光敏剂的好坏，不应只停留在它的杀伤效应和治疗波长的红移上，而是要综合考虑到它在临床对适用疾病的疗效上。所以新型光敏剂需要在这几方面下工夫。①组分单一，结构明确。②方便给药，缩短给药到治疗的时间。③排泄快、毒、副作用小，避光时间短。④有较高的作用效率，产生足够的 ROS 。⑤在病变组织上被选择性吸收，对健康组织应不吸收或少吸收。⑥与相应的治疗疾病有匹配的作用波长。⑦发展多种光敏剂，适应临床的不同用途 [12] 。

目前，国内外第二代光敏剂研究概况：这些第二代光动力治疗药物大多为卟啉、卟吩类化合物的衍生物，其它还有金属酞菁、稠环醌类化合物、以及生物体内合成卟啉的原初化合物δ—氨基乙酰丙酸（ ALA ） [25,26,28] 等。目前不下十种药物已经进入了临床试验阶段。值得一提的是我国自己研制的光敏剂—竹红菌素（包括竹红菌甲素 HA, 和竹红菌乙素 HB ）是从竹红菌中提取出来的稠环醌类化合物。多年以来，中国科学院化学研究所的科研人员对竹红菌素进行了大量的、卓有成效的研究 [29] 。目前，竹红菌素已经在临床上被应用于多种皮肤病的光动力治疗。带有特定结构修饰的竹红菌素在光动力治疗肿瘤和抗病毒方面表现出优越的性能 [29,30] 。

三、组织氧浓度

氧是光动力作用的三个要素之一，是参与光动力作用的重要反应物，组织中氧的浓度对光动力的效果起着很重要的作用。

有关 PDT 中氧的消耗问题在理论和实验中都得到了证实。有研究表明，在 PDT 的作用过程中Ⅱ型机制中起着更重要的作用，研究氧在 PDT 中的角色成为 PDT 研究的一个重要问题 [31] 。由于光动力作用，可以使被照射治疗的组织区域的氧浓度有明显的降低。而氧浓度降低的原因、及由此引发的对 PDT 治疗的影响是什么，一些研究结果给了我们很好的提示。因为在治疗中那些远离毛细血管的细胞的氧浓度可能低到了不能产生单态氧来破坏细胞的地步，此时，就是有充足的光敏剂和光照也起不到杀伤作用。

其实人们在早期研究放射治疗时就注意到了氧浓度对放疗效果的影响，并提出了间断实施 X 线照射和在高氧条件下治疗的措施 [32] 。

那么组织中到底发生了什么变化呢？在研究中人们发现组织中氧消耗的速率如果大于 6 μ Ms -1 ，组织就不能从循环系统及时补足氧，使得组织中的氧浓度持续下降，这样就使得单态氧的产率下降，光敏剂的杀伤效率就会下降。所以，当其他条件一定时，氧浓度就成为决定光动力效应的主要因素 [33,34] 。

图 1 不同条件下组织中氧浓度变化曲线

△代表组织的单纯氧耗曲线，●代表 50mW/cm 2 光照射下组织的氧耗曲线，○代表 200mW/cm 2 光照射下组织的氧耗曲线

曲线反映了ⅰ组织本身的耗氧情况。 ⅱ 组织耗氧合并 50mW/cm 2 下 PDT 的耗氧情况。 ⅲ 组织耗氧合并 200mW/cm 2 下 PDT 的耗氧情况。 ⅳ 单纯 50mW/cm 2 下 PDT 的耗氧情况。 ⅴ 单纯 200mW/cm 2 下 PDT 的耗氧情况。

在光动力治疗中发现肿瘤在相同的光剂量和药物剂量而不同的功率密度情况下，疗效差异很大。在能量密度同为 360J/cm 2 而功率密度分别为 50mW/cm 2 和 200mW/cm 2 的治疗中，前者的疗效要优于后者。另外在在实验中还发现，照光 30 秒，然后间断 30 秒接着照光的疗效要明显优于连续照光组。那么，为什么会有以上情况发生呢？当功率密度大时，氧耗非常迅速，而毛细血管的氧运输来不及补充耗去的氧，所以杀伤效应和杀伤半径都较低功率密度的治疗组要差。再看间断照光组，由于组织有时间补充耗竭的氧，而增强了杀伤效果。还有应该注意的情况是当 PDT 杀死一部分细胞后，那么整个组织的氧耗必然降低，从而提高了其他细胞的氧浓度，结果增强了杀伤效应 [31] 。

在研究光动力对肿瘤的杀伤效应时，人们发现肿瘤血管的破坏是光动力的很重要的效应之一 [35] 。不难想象血管中的氧浓度要远远高于肿瘤组织中氧的浓度，这可能是氧在光动力治疗中起重要作用的有力佐证。当然一旦肿瘤组织的血管被破坏，血供即停止，氧的补充也就停止了。在治疗血管性疾病时的确应该注意到以上现象，例如在鲜红斑痣的治疗中，由于是血管组织所以氧含量很高，所以容易取得比较理想的效果。

应该注意的是 photofrin Ⅱ对氧的依赖性要强一些，别的光敏剂可能与此有所不同，例如，多数的酞菁类光敏剂对氧的依赖性并不大 [14,31,35] 。所以，不同的光敏剂在光动力效应中发生的机制可能不同，但是氧在光动力疗法中的作用是我们在研究各个光敏剂中所必须注意的。

四、光源

良好的光源是光动力治疗不可或缺的条件。在早期的光动力研究中人们采用的是普通光源。但是，随着激光的发明，人们在研究中逐渐开始采用激光作为光源。激光以其单色性好、方向性好、亮度高、相干性好的优点而有力的推动了光动力的研究。

各种适用于不同治疗的激光器纷纷面世。但是，激光器的输出功率一定要足够大才能达到治疗效果。现在应用在临床的有铜、金蒸气激光器、氩离子激光器、染料激光器、半导体激光器等等 [1] 。

在光动力治疗中，激光的波长、功率密度和能量密度对治疗的效果有很大的影响 [3 6] 。不同的波长对组织有不同的穿透深度，所以在光敏剂的研制过程中人们总是追求吸收光谱的红移，以期增加治疗的深度，彻底杀伤肿瘤细胞。而不同的波长对不同的肿瘤组织的穿透是不同的 [36,37] 。

在 PDT 治疗的过程中，吸收光谱有时和最佳作用光谱不一致，即最大吸收波长，不一定就是最佳治疗波长。这有可能是在治疗中最大吸收波长对光敏剂的光漂白作用也很强，另外，在体情况下，体内各种成分对光敏剂也可能有影响，而导致最佳治疗波长和最大吸收波长的不一致。

此外，由于生物体内红血球的存在和光散射等原因，不同波长的光对组织的穿透深度是不同的。总的来说，波长越长对组织的穿透越深。比如 Photofrin 的最大吸收在 630nm ，在此波长的光照射下，药物可以被活化。而这一波长的光穿透组织的深度﹤ 0.5cm 。如果波长是 700nm 深度就接近 0.8cm ， 800nm 的光可达 1cm [36-38] 。

光对组织的穿透深度在肿瘤的治疗中有很有意义，因为此时的光动力效应的深浅主要取决于光的穿透深度。但是，对于同一种光敏剂而言随着光波的红移，光子的能量降低， ROS 的产率也降低了许多，影响了治疗效果。

鉴于光对组织的穿透深度有限，影响了 PDT 的治疗效果。早在 1989 年 Arnfield 就提出是否可以设计一种多头的光纤分别均匀的插入到组织中去来进行光动力治疗 , 并率先进行了研究，既所谓的 (Interstitial photodynamic therapy ， IPDT) 。后来 Marijnissen （ 1993 ）、 Fenning （ 1994 ）先后作了这方面的工作。结果表明，这样使所有的肿瘤组织一次就得到完全治疗，从而大大提高了疗效 [39-41] 。我国厦门大学抗癌研究中心采用点阵插入组织间照射法治疗大范围肿瘤，通过插入多根光纤并合理安排光纤的密度和布局， 30 例患者中，治疗直径在 7~10cm 者 13 例，直径在 10~16cm 者 17 例，近期疗效显著 [42] 。

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